目前，BTK抑制剂这个赛道已经很拥挤，除了几个共价型BTK抑制剂外，还有非共价型BTK抑制剂在排队上市。

  作为一位淋巴瘤病友，橙色雨丝在淋巴瘤之家的论坛上是一位大神级别的存在。他自学淋巴瘤病理及诊疗知识，常常利用业余时间帮助论坛病友们答疑解惑，指点迷津；也会将国内外血液肿瘤的最新研究进展转化成通俗易懂而不失幽默的文字进行解读，用真实的数据为身处迷茫和焦虑中的患者们点燃希望。下面就让我们跟随他的讲解来看看最新一期的“雨丝专栏”的内容吧！

  最近伊布替尼在美国撤回淋巴瘤适应症的新闻成了热点，围绕这样的一个问题出现很多争论，在此介绍一下这个事情的来龙去脉。

  首先，应当指出的是，伊布替尼其它批准的适应症，包括慢淋，华氏巨球蛋白血症等，并没有受一定的影响，但这些在美国不被视为是B细胞淋巴瘤，例如，NCCN单独为慢淋和华氏巨球蛋白血症编写指南，在各种学术会议上，慢淋都与非霍奇金淋巴瘤分开排列。很多新闻的大标题写的都是撤回了淋巴瘤的适应症，实际上撤回的只是套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的适应症。

  伊布替尼是BTK抑制剂的首创药物（First-in-class），在2013年获得FDA批准用于先前至少经过一次治疗的套细胞淋巴瘤。这是基于FDA的加速审批计划（Accelerated approval program）下的批准，该计划允许FDA根据可预测患者的临床获益的替代终点来批准新药上市。在一项II期研究中，伊布替尼治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤获得了67%的总缓解率（ORR），ORR是加速批准计划下常用的替代终点，而且在这项研究中，缓解维持的时间（DOR）也比较令人满意，因此得到了上市批准。

  但是，作为加速审批的条件，申请人需要尽快开展验证性试验，以证实药物的临床获益。如果验证性试验未能证明临床获益，或临床获益不够显著，不足以匹配药物相关的风险，根据加速审批计划批准的药品可以由申请人自愿撤回，也可以由FDA在公开听证会后撤回。目前，伊布替尼是申请人自愿撤回，这是基于FDA的建议所做出的决定。

  在套细胞淋巴瘤的一线治疗中，包含阿糖胞苷的方案加上大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT），以及之后的利妥昔单抗维持，能够让年轻的患者获得一个十分好的无进展生存期（PFS），在这个基础上进一步改善PFS很难，因此，伊布替尼的验证性试验选择了65岁以上不可移植的患者，化疗骨架选择了在BRIGHT研究中证明比R-CHOP方案有更长的中位PFS和更容易让老年患者耐受的BR方案，这应该就是SHINE研究的由来。

  在这项国际性、随机、三期临床研究中，新确诊的65 岁以上套细胞淋巴瘤患者随机接受伊布替尼或安慰剂加BR方案治疗。根据去年在美国临床肿瘤学会年会上公布的结果，SHINE研究达到了其主要终点，显示出显著的PFS优势，将中位PFS延长了2.3年，但没有显示出总生存（OS）优势。与对照组相比，试验组的不良事件发生率有所增加。

  一般情况下，试验达到了PFS这个主要终点，获得批准是大概率事件。但是，去年年底，欧洲人用药品委员会（CHMP）在进行评审时，认为SHINE研究中伊布替尼+BR的获益有限，并对该方案可能会产生的严重副作用表示担忧。该机构还认为，很难选择不适合进行ASCT但仍适合接受该方案治疗的患者。因此，伊布替尼在欧洲的申请被自愿撤回。

  这本来不是特别的令人惊讶，欧洲在药物审批方面对经济因素考虑的更多一些，如果临床获益不是非常的显著，或者未满足的临床需求不是那么迫切，有时会否决这样的申请，让有限的医疗资源进行更加合理的分配。

  但是，4月6日关于自愿撤回伊布替尼在美国用于至少接受过一次治疗的套细胞淋巴瘤患者，以及用于需要系统性治疗并且已经接受了至少一种先前的基于抗CD20抗体治疗的边缘区淋巴瘤患者的适应症的新闻确实让人感到意外。针对复发或难治性滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤患者的III期SELENE验证性研究的最终结果尚未公布，该研究比较的是伊布替尼或安慰剂联合BR或R-CHOP方案，根据已公布信息，试验未达到主要终点（PFS），那也无话可说。而SHINE研究未能得到FDA认可，其原因值得探讨。FDA通常会与申请人反复沟通，提出很多问题，如果对这样一些问题的回答不能令其满意，就会建议撤回申请，现在发生的就是这种情况。

  如果猜测一下，可能的原因是BR对于老年套细胞淋巴瘤一线治疗来说已经是一个很高效的方案，在这个基础上加入伊布替尼后，增加的获益没有能够显著到可以忽视增加的治疗毒性的水平，BR虽然是一个相对温和的化疗方案，但对于高龄患者（例如大于70岁）来说，其血液学毒性也不小，多数患者需要把苯达莫司汀的剂量从标准的90mg/m2下调到70mg/m2，甚至更低。

  虽然遭到了挫败，但伊布替尼在淋巴瘤上的故事可能尚未结束。年内预计会公布Sympatico三期研究的最终结果，伊布替尼与维奈托克联合治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤的效果值得期待，特别是对于TP53突变的老年患者，这个组合可能是比化疗更佳的初治选择。此外，欧洲所做的Triangle研究发现，对于年轻的套细胞淋巴瘤患者，如果在一线方案中加入伊布替尼并进行两年的伊布替尼维持治疗，ASCT的意义变得不那么明确了，也许将来ASCT将不再是标准治疗的一个组成部分。不过，仍然需要更长时间的随访来确认这个结果。

  目前，BTK抑制剂这个赛道已经很拥挤，除了几个共价型BTK抑制剂外，还有非共价型BTK抑制剂在排队上市，未来可能还有基于Protac技术的新型的BTK抑制剂，这次伊布替尼事件给这个赛道浇了一点冷水，也为其它BTK抑制剂设计和开展验证性试验提供了值得借鉴的经验。

  声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。